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自噬與T淋巴細胞的發育、活化及分化研究

來源:中國免疫學雜志 作者:郭晗,鄭全輝
發布于:2021-09-29 共6788字

  摘    要: 自噬是生物體內普遍存在的一種降解長壽命蛋白質和細胞器的分解代謝過程,在機體的免疫過程中發揮重要作用。一定程度的自噬是一種內源性細胞保護機制;而自噬不足或過度可造成細胞穩態失調,加劇或導致細胞死亡。自噬功能缺陷可引起機體免疫功能紊亂和多種疾病,包括神經退行性病變、感染、自身免疫病及腫瘤等。近年研究表明,自噬對T淋巴細胞發育、活化、分化和功能至關重要。本文就自噬在T淋巴細胞中的調控作用進行綜述。

  關鍵詞 :     自噬; T淋巴細胞:發育活化:分化;

  Abstract: Autophagy is a kind of catabolic process that can degrade long-lived proteins and organelles,which plays an important role in the immune process of body. Autophagy to a certain extent is an endogenous cytoprotection mechanism;while insufficient or excessive autophagy can causes the imbalance of cell homeostasis,aggravates or leads to cell death. Autophagy can cause immune disorders and various diseases,including neurodegenerative diseases,infections,autoimmune diseases and tumors. In recent years,autophagy has been shown to be essential for the development,activation,differentiation and function of T lymphocytes. This article reviews the regulatory role of autophagy in T lymphocytes.

  Keyword: Autophagy; T lymphocytes; Development; Activation; Differentiation;

  自噬是廣泛存在于真核細胞內的一種依賴溶酶體途徑對胞質蛋白和細胞器進行降解的過程。自噬的形態學特征是雙層膜囊泡包裹內容物形成自噬體。自噬體與溶酶體結合,形成自噬溶酶體并降解內容物。目前已知,在分子水平上,自噬主要由自噬相關基因(Atg)執行并完成[1]。另外,大量自噬調節因子,如雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、UNC-51樣激酶(ULKs)、PI3K-Ⅲ復合物、微管相關蛋白輕鏈3(LC3)等參與自噬過程的調控[2]。正常情況下細胞內的自噬處于低水平,但在應激狀態(如饑餓、缺氧等)下自噬被激活,為能量耗竭的細胞提供能量,因此自噬對維持細胞內穩態至關重要[3]。盡管自噬是細胞生存的一種機制,但在特定環境條件下,自噬也能促進細胞死亡[4]。根據細胞內物質被降解途徑的不同,可將自噬分為3種類型[5]:巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬,其中巨自噬是目前研究最為廣泛的自噬類型。近年來研究發現,巨自噬對于多種免疫細胞的發育、分化和功能發揮都具有重要調控作用,本文就巨自噬對T細胞發育、活化、分化和功能的影響進行綜述。

  1 、自噬與T淋巴細胞發育

  骨髓造血干細胞(HSC)具有高度的自我更新和分化能力,在HSC發育分化為成熟T淋巴細胞過程中,自噬發揮重要的調節作用。自噬基因缺失的HSCs功能發生明顯異常,更傾向于向髓系干細胞分化,導致骨髓中髓系細胞的異常增生,淋巴系細胞比例下降[6]。有研究發現,在自噬基因缺失的HSCs及其下游的前體細胞中,細胞內出現大量聚集的線粒體,細胞內ROS水平也明顯升高[7]。同時,細胞內DNA損傷增加,細胞過度增殖導致HSCs的自我更新能力下降,HSCs失去其再生能力。通過自噬及時清除異常積累的線粒體可維持正常的HSC功能,同時也是產生淋巴系祖細胞的必要條件。此外,單陽性胸腺T淋巴細胞發育為成熟的外周T細胞時,依賴于自噬介導的線粒體含量降低。與野生型小鼠相比,自噬相關基因Atg5、Atg7、Atg3或Vps34缺失的小鼠T細胞在胸腺內的發育過程未受明顯影響,但在脾臟和淋巴結中的成熟T淋巴細胞數量顯著減少;自噬基因Beclin-1缺陷小鼠胸腺和外周T淋巴細胞數量均顯著減少[8]。自噬功能缺陷的T細胞線粒體積累增加,ROS產生增加,凋亡誘導因子的釋放也增加,從而導致細胞數量減少[9]。在自然殺傷性T細胞(NKT)的發育過程中,Atg5或Atg7基因缺失可導致NKT細胞發育的第Ⅱ和第Ⅲ階段阻滯,而Vps34的缺失導致NKT細胞發育的第0階段阻滯[10]。

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  MHC限制性的獲得是T淋巴細胞胸腺發育的重要環節,多種抗原可通過自噬途徑被抗原提呈細胞表面MHCⅡ類分子提呈。一般認為MHCⅡ類分子提呈外源性抗原,但有10%~30%的MHCⅡ類配體來源于胞質和胞核抗原[11]。研究發現,胸腺上皮細胞(TEC)具有高水平的自噬活性,在TEC中自噬體與MHCⅡ類區室(MⅡC)融合后,定位于自噬體表面的MHCⅡ類分子將細胞質抗原提呈給CD4+T細胞,因此,自噬是TEC中MHCⅡ類分子加載內源性抗原的重要機制[12]。TEC的自噬水平對T細胞發育過程中的陰性選擇和陽性選擇也發揮重要調節作用[13]。但自噬是如何調節T細胞發育過程中的胸腺選擇尚不明確,仍需進一步研究。

  2、 自噬與T淋巴細胞活化

  靜息狀態下,T細胞自噬活性維持在較低水平,但激活后自噬活性明顯上調。T細胞活化依賴于內質網穩定的鈣離子流,自噬通過維持內質網鈣流量的穩態參與T細胞活化[14]。TCR信號通過肌漿/內質網Ca2+ATPase(SERCA)泵導致內質網鈣的快速釋放,基質相互作用分子-1被激活,導致細胞膜上鈣釋放激活的鈣通道打開和細胞外鈣的流入[15]。T細胞內鈣水平增加可激活5'AMP活化蛋白激酶(AMPK),AMPK進而通過抑制mTORC1激活自噬,促進T細胞的活化[16]。在Atg7缺失的T細胞中,鈣內流受到阻礙,鈣離子與內質網異常積聚,導致T細胞對TCR的刺激無反應,從而抑制T細胞的活化[17]。此外,T細胞活化的早期階段,在外部營養條件有限的情況下,需要自噬提供能量需求。在Atg7缺失的T細胞中,TCR和CD28結合配體后ATP的產生減少,從而抑制了T細胞活化[18]。另外,一些研究表明,自噬通過選擇性降解細胞周期抑制劑CDKN1B調節T細胞活化后的增殖。由于Atg7缺失的T細胞中的自噬依賴性降解減少而導致CDKN1B的積累,T細胞在TCR刺激后不能進入S期進行增殖,可導致機體清除入侵病原體缺陷[19]。同樣,自噬介導的蛋白質酪氨酸磷酸酶PTPN1降解將消除該蛋白磷酸酶對TCR下游信號通路的抑制作用,并允許有效的T細胞活化。

  NF-κB信號途徑分子在T細胞活化過程中發揮重要作用,而銜接蛋白Bcl10則是NF-κB信號途徑分子的調節劑。研究發現,TCR活化信號促進了Bcl10在K63位的多聚泛素化,并促使泛素化后的Bcl10與銜接蛋白p62結合,進入自噬途徑被選擇性降解[20]。抑制自噬活性可以增強TCR信號對NF-κB的激活。另外,自噬依賴性Bcl10降解只發生在效應T細胞,而不發生在初始T細胞。因此,自噬通過調節效應T細胞NF-κB信號途徑,在T細胞活化過程中參與TCR信號的負向調節,防止T細胞過度活化所引發的嚴重炎癥反應。

  3、 自噬與T淋巴細胞的分化和功能

  細胞因子及其受體在調節T細胞分化和功能方面發揮重要作用,首先,初始CD4+T細胞活化后分化是一個復雜的過程,這種分化過程賦予CD4+T細胞亞群特定的效應功能。每個CD4+T亞群的分化也是由一種特定的細胞因子驅動的,如Th1細胞的IL-12,Th2細胞的IL-4和調節性CD4+T細胞(Treg)的TGF-β[21]。有研究發現,常見的γ鏈細胞因子受體,如IL-2受體,可誘導CD4+T細胞的自噬[22]。在CD4+T細胞中,IL-2在TCR作用后早期分泌,對細胞持續增殖及效應分化和記憶細胞的形成至關重要。因此,CD4+T細胞的分化和功能可能來自細胞因子誘導的自噬激活。另外,CD4+T細胞的每個亞群利用自噬進行分化和功能的程度也不同[23]。例如,自噬對Th2和Th9細胞的擴張和分化都有抑制作用,而Th1和Treg在分化和功能上嚴重依賴自噬。這種差異可能是由于每個CD4+T細胞亞群所使用的細胞因子信號通路及其各自的代謝途徑不同。自噬功能缺陷會造成細胞內受損蛋白質的聚集,使眾多胞內信號途徑無法正常調節,從而影響T細胞功能,引起自身免疫性疾病和腫瘤等。最后,自噬也可促進CD8+記憶T細胞產生,提高疫苗效力、抗病原體反應及T細胞免疫治療[24]。自噬還在NKT細胞的分化和功能中起重要作用。NKT細胞在胸腺中的分化過程中,自噬作用增強,并通過有絲分裂作用調節線粒體含量。因此,自噬缺乏的NKT細胞線粒體和氧自由基聚集,導致細胞凋亡增加[25]。

  4 、自噬與T淋巴細胞相關免疫疾病

  T細胞內自噬活性的改變與自身免疫病、腫瘤等多種疾病有關。在狼瘡T細胞中,自噬活性降低,以線粒體含量增加、線粒體超極化和ATP耗竭為特征的線粒體功能障礙導致T細胞異常活化和壞死增強[26]。隨后,壞死的T細胞碎片引發自身抗體產生、炎癥和組織損傷。自噬還可通過促進記憶性T細胞的形成促進系統性紅斑狼瘡(SLE)的發生[27]。因此,仍需進一步的研究來了解自噬在SLE中作用的詳細機制。自噬在腫瘤的發生、發展中發揮雙重作用。首先,自噬除了可以清除異常積累的線粒體,防止ROS產生增多所導致的DNA損傷和突變外,還可通過其他機制促進基因組穩定性,抑制腫瘤的發生[28]。在自噬受損的情況下,p62/SQSTM1蛋白的積累導致DNA損傷和基因組不穩定性。自噬基因Beclin-1已被證明可以抑制腫瘤的發生。人類乳腺癌和卵巢癌中最常見的基因改變之一是Beclin-1的等位基因缺失,表現出更高侵襲性和更差的患者生存率。小鼠乳腺上皮細胞中Beclin-1的等位基因缺失會促進乳腺癌的發生、DNA損傷以及體內基因組的不穩定性[29,30]。還有研究表明,自噬可通過調節CD8+T細胞的代謝和影響記憶T細胞的產生參與抗腫瘤免疫[31]。然而,自噬在抑制腫瘤發生的同時,也有研究表明自噬的促腫瘤作用。最近的一項研究表明,胰腺導管腺癌(PDAC)中自噬通過選擇性靶向MHCⅠ類分子降解從而實現免疫逃逸,抑制自噬能夠恢復細胞表面MHCⅠ水平,增加抗原提呈和CD8+T細胞的抗腫瘤效應[32]。因此,自噬在T細胞相關免疫疾病中的作用可以作為其新的治療策略。

  5 、展望

  綜上所述,自噬對T淋巴細胞的發育、活化、分化和功能至關重要,而T淋巴細胞在機體的免疫應答中發揮不可替代的作用。盡管現有研究發現自噬在T淋巴細胞的調控作用十分明顯,但自噬對其調控的具體機制尚未完全闡明,仍需進一步研究。自噬功能缺陷與自身免疫病和腫瘤等多種疾病密切相關,因此研究自噬在T淋巴細胞中的調控作用,對臨床相關疾病的診斷和治療具有重要意義。

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作者單位:華北理工大學基礎醫學院
原文出處:郭晗,鄭全輝.自噬在T淋巴細胞中的調控作用[J].中國免疫學雜志,2021,37(17):2166-2169.
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